Mutationen im SLC19A3-Gen bei einer Familie mit Biotin-abhängiger Basalganglienerkrankung

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Die BBGD gehört zu den progredienten vitaminabhängigen Enzephalopathien und zeigt subakute Episoden von Bewusstseinsminderung, spastisch dystoner Bewegungsstörung und epileptischen Anfällen. Diese neurologischen Symptome treten häufig im frühen Kindesalter auf, oft nach febrilen Infekten oder in katabolen Stoffwechsellagen. Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im SLC19A3-Gen, das einen zerebralen Thiamin-Transporter kodiert, sind die Ursache der Erkrankung. Eine Biotin- und/oder Thiamin-Therapie kann die BBGD meist behandeln, jedoch variiert die Wirksamkeit. Die Studie stellt erstmals einen Zusammenhang zwischen dem genetischen Profil des SLC19A3-Gens und dessen Aktivität sowie Expression in Fibroblasten unter Hypoxie- und Azidosebedingungen her. Bei zehn Patienten mit progredienter Enzephalopathie wurden DNA-Sequenzanalysen des SLC19A3-Gens durchgeführt, wobei zwei Brüder zwei compound-heterozygote Mutationen aufwiesen: die Missense-Mutation p. W94R und die Deletion p. Q393*fs. Kinetische Transportmessungen zeigten, dass die p. W94R-Mutante eine 6,5-fach niedrigere Affinität zu Thiamin hatte, während die Q393*fs-Variante zu einem Funktionsverlust führte. Immunfluoreszenzanalysen wiesen die Lokalisation des Wildtyp- und W94R-Proteins nach, während das p. Q393*fs-Protein nicht in die Zellmembran integriert wurde. Postmortale Analysen zeigten nekrotisch-hämorrhagische Läsionen und eine verringerte SLC19A3-Expression. Unter Azi